【云飞杂记】细菌传之游戏
知之者不如好之者;好之者不如乐之者。——孔子
弗莱明比伍连德小2岁。1899年秋天,伍连德考取奖学金,进入伦敦圣玛丽医院实习。此后将近2年,1901年夏天,弗莱明考入这所医院的医学院。弗莱明学医主要是因为终身未婚的舅舅和同父异母的哥哥,舅舅给他留下250英镑遗产,而哥哥则是他的榜样,他想向汤姆哥哥一样,成为一位令人尊敬的医生。据说弗莱明决定报考伦敦圣玛丽医院附属医学院的原因是他曾和该院水球队打过比赛。水球是一种体育比赛项目,但对年轻人而言,比赛何尝不是游戏呢?
1906年,弗莱明毕业后进入赖特领导的圣玛丽医院接种科。赖特有“英国的巴斯德”之称,是免疫和疫苗方面的权威。弗莱明深受恩师影响,着迷于人体是如何在历经一次次的细菌感染后发挥防御机制,最后全身而退。
健客:之前讲过赖特发明伤寒疫苗,并实现军队群体免疫,使战争中死于伤寒的人数大大降低。
云飞:嗯,唐代韩愈在《马说》一文中,以不符合常识的“世有伯乐,然后有千里马”开篇,极尽强辩之能,抒发不遇之愤。而赖特恰是一位不可多得的“伯乐”。没人知道弗莱明为何最终留在了赖特身边,或许这和赖特对弗莱明的放任有关。学术权威通常希望助手完全听命,不支持助手按照自己的兴趣,特立独行。更有甚者,师生之间穿着谈吐都越来越像。然而弗莱明和赖特却形成了鲜明的对比。赖特身材高大健壮,而弗莱明又矮又瘦;赖特是“美髯公”,而弗莱明喜欢把胡子刮得干干净净;赖特演讲时神采飞扬,而弗莱明则过于低调,以至于他的学生不得不竖起耳朵,才能听清他讲课的内容。1909年,弗莱明成功改良了梅毒检测方法,用更少的血,得到更显著的结果。他还是那个时代少数掌握了静脉注射技术的医生,在伦敦,几乎只有他能为梅毒患者注射胂凡纳明。
第一次世界大战爆发后,赖特率圣玛丽医院接种科的核心成员加入英国军队在滨海布洛涅建立的战地医院,尽管条件艰苦,但科研成果颇丰。当时处理伤口的标准方法是涂抹抗菌膏,并用绷带包扎伤口。赖特团队发现这样做没能阻止细菌感染。弗莱明猜测抗菌膏没有杀死全部病菌,反倒把人体吞噬细胞杀死了,伤口反而更容易发生恶性感染,厌氧菌可能就是罪魁祸首。后来,卡雷尔在贡比涅的战地医院也发现了同样的问题,并发明了新的伤口处理方法。
健客:这个我知道,卡雷尔-达金方案嘛。
云飞:嗯,用外科办法彻底清创、杀菌,同时尽量减少刺激。
健客:说真的,我对外国地名很无语。它们在文章中往往重复较少,有的字不常用,又没有逻辑,根本记不住啊!像上文中提到的两个地方,什么“涅”来着,都哪跟哪啊?
云飞:这个简单,滨海布洛涅和贡比涅都位于法国北部,滨海布洛涅靠海,贡比涅在滨海布洛涅的南边,在巴黎的北边。
弗莱明通过实验证明杀菌剂没有真正杀死伤口上的细菌。他在两套玻璃试管里注入高浓度细菌液体。让其中一套保持原状,并将另一套打破,其边沿参差不齐,模拟人体创伤。两套试管用杀菌剂清洗后,完整试管的细菌都被杀死了,破损试管凹陷处的细菌仍然没有被杀死。弗莱明认为这就是为什么伤口明明消过毒,仍然会有很多危险病菌的原因。据统计,第一次世界大战有5%的创伤并发气性坏疽病。
健客:什么是气性坏疽病?不仅没得过,都没听说过。
云飞:嗯,因为远离战火和灾难,所以不了解气性坏疽病。我们从“汶川大地震”说起吧。2008年5月12日14时28分4秒,震中位于四川省阿坝藏族羌族自治州汶川县映秀镇,北纬31.0°、东经103.4°。根据中国地震局修订后的数据,5·12汶川地震的面波震级为8.0级。地震波及大半个中国以及亚洲多个国家和地区。截至2008年9月25日,地震共造成69227人遇难、17923人失踪、374643人不同程度受伤、1993.03万人失去住所,受灾总人口达4625.6万人。2009年3月2日,经中华人民共和国国务院批准,自2009年起,每年5月12日为全国“防灾减灾日”。气性坏疽病就是地震发生后常见的并发症之一。震后,四川发现了58例气性坏疽病,廖天吉就是其中一位患者。他在彭州市银厂沟,被困两天后获救。他说:“困在山里时,就闻到了自己身上肌肉的臭味。”在获救后,他的身体解除了受挤压的状态,但因大面积伤口未能得到及时清理,尤其是下肢和腿部等肌肉丰富部位受到严重创伤,细菌在局部生长繁殖并分泌多种毒素,受环境和医疗条件所限,引发气性坏疽病。该病潜伏期1-4天,最短在6-8小时内就会有相关症状出现,伤口剧烈疼痛,伴有压迫感,止痛镇静药不能缓解痛感。伤口周围会出现水肿,刚开始时皮肤苍白、紧胀发亮,逐渐转为紫暗色,最后变为灰黑色,并出现有暗红色液体水疱,伤口内可流出带有恶臭的气味的分泌物;轻触伤口有“捻发音”。患者初、中期表现为发热,血压下降,严重者可发生感染性休克。排出来的尿液很少,血尿,甚至呈酱油色。如输液后仍无尿或尿量少于每小时20毫升,则可能发生急性肾功能衰竭。此外,严重患者会出现全身中毒症状,如脉搏加速、烦躁不安,病人高热可达40℃,甚至出现严重贫血、黄疸,出现神志不清、昏迷等。该病虽然具有一定的传染性,但不是瘟疫。它是由严重创伤后感染,且受伤部位长时间处于缺氧环境所致,主要通过伤口接触传播,对没有伤口的人没有影响。只要对伤者进行及时清创救治,且注意隔离消毒,就不会引发大面积的传染。
曾有媒体在报道中将气性坏疽病等同于炭疽病,其实这两种病的致病菌不同,症状和危害也不相同。气性坏疽病的致病菌主要为产气荚膜杆菌,一种广泛存在于泥土和人畜粪便中的厌氧菌。产气荚膜杆菌需要缺氧环境生长繁殖。因此,失水、大量失血或休克,又有伤口大片组织坏死、深层肌肉损毁,尤其是大腿和臀部损伤,开放性骨折或伴有主要血管损伤等情况,容易引发气性坏疽病。炭疽病是由炭疽杆菌引起的人畜共患的急性传染病,和新型冠状病毒肺炎、艾滋病、狂犬病、结核病等同为国家法定报告的乙类传染病。人因接触或食用病畜及其产品而发生感染,伴有皮肤坏死溃疡、焦痂和周围组织广泛水肿等。扯远了,马上回来。
凡是过往,皆为序章。第一次世界大战结束,弗莱明与病菌的战争全面爆发。尽管他对狡黠多变的对手已经有了相当深入的了解,但研究工作仍然进展缓慢。毕竟在技术没有新突破前,那些杰出的前辈走自己的路,让后辈似无路可走。1918年流感使细菌学家在敬畏生命的同时,不免生出挫败感。
弗莱明的实验助手埃里森后来回忆:“一天晚上,弗莱明正忙于清理培养皿。他拿起一个培养皿端详了很长时间,然后一边让我看,一边说:‘这个很有意思……’培养皿里长了一片黄色菌群,在我看来这明显是培养皿被细菌污染了。但值得关注的是,培养皿里还有一大片区域没有任何细菌……弗莱明解释说,他在这个培养皿里加了一点儿自己的鼻涕,因为当天他碰巧感冒了,鼻涕滴到的位置没有菌群。他突然想到,鼻涕中的某种物质稀释或者杀死了细菌。”弗莱明后来透露:“鼻涕是碰巧被滴到一个培养皿中的。不仅如此,因为窗户意外被打开,这个培养皿还受到了细菌污染……”
1921年11月21日,弗莱明在实验记录本上,世界杯开户网址-有限责任公司写下了“抗菌素”这一标题,并且素描了三个培养基的情况,分别是“空气”、鼻腔黏液和琼脂。通过对比实验,费莱明最终得到了明确的结论,那就是鼻腔黏液中含有“抗菌素”,接着费莱明进行进一步的实验研究,发现热和蛋白沉淀剂会破坏鼻腔黏液的抗菌功能,因此费莱明推断“抗菌素”是一种酶,一种可以提升有机物化学反应速度的大分子。赖特认同这种推断,建议将这种抗菌物质称为“溶菌酶”。费莱明发现眼泪中也有“溶菌酶”,然后费莱明就是开始了“眼泪研究”,四处讨要眼泪,以致于在一段时间内,研究小组的成员看到费莱明,都得绕道走。翌年,费莱明发现鸡蛋的蛋清中含有活性很强的溶菌酶,然而费莱明对溶菌酶做了长达7年的研究,却得出了这种酶的杀菌能力并不是很强。
青霉素的发现和溶菌酶的发现一样带有传奇色彩。根据弗莱明后来的回忆,1928年8月他去度假的时候,由于粗心大意,他忘记收拾了几个含葡萄球菌的培养皿,将它们留在实验室的长凳上。结果当他9月3日度假回来的时候,他发现其中一个培养皿又一次因为被偶然打开的窗户而受到了污染,这一次的污染物是霉菌。他看到的情景比五年前的更加令人吃惊:在被真菌污染的地方周围的环状区域内,葡萄球菌全部消失了,显然是有什么东西杀死了葡萄球菌。接下来的几个星期,弗莱明一直在培养这种霉菌。
健客:这种霉菌是细菌吗?
云飞:虽然都叫“菌”,但区别可大了去了。
健客:记起来了,之前好几次都提到过“真菌”,这种霉菌难道就是真菌吗?
云飞:猜对了。
健客:之前说要写《真菌传》,可是一直没有动静。能不能先说说细菌和真菌的区别到底有多大啊?
云飞:好吧,借用张文宏医生在演讲中打过的比方。张文宏说:“猫和老虎是一家人吗?很多人想了半天,好像是一家人啊!因为它们都属于一个family,猫科动物,对吧?猫和老虎是一家人说明它们在基因上很接近,所以猫和老虎之间虽然有区别,还是一家人。但是,流行性感冒跟感冒根本不是一家人,我如果告诉你流行性感冒是老虎,那你说感冒是什么呢?我告诉你,感冒连兔子都不是,它可能是小爬虫,可能就是苍蝇。就是差的这么远,但是它们取了一个同样的名字,这个谁能够理解呢?”
健客:嗯,我听过,那是一次非常著名的演讲。
云飞:如果细菌是老虎,真菌不仅连兔子也不是,而且连小爬虫也不是,连苍蝇也不是。它可能是小花,可能就是喇叭花。
健客:为什么呢?
云飞:现代医学认为,流行性感冒和感冒都是病毒性感染,简单说就是病原体是同一界的。老虎和苍蝇也是同一界的,而细菌和真菌压根就不是同一界的,你说它们的差距远不远。下一章生态与细菌,我们再深入聊聊,今天就先打住吧。
这种霉菌可以制造杀死葡萄球菌的物质,弗莱明在1929年3月发表的《论青霉菌培养物的抗菌作用,尤其是在B型流感嗜血杆菌分离样本中的应用》一文中,首次将这种物质命名为“青霉素”。无巧不成书。又是意外打开的窗户,又是偶然的污染,成就了又一个伟大的发现。或许这并非巧合。几十年来,历史学家和科学家对弗莱明矛盾重重的描述大为不解。一方面,弗莱明著名的实验室的窗户显然极少打开。另一方面,他发现真菌的时间也和真菌本身一样含混不清。最开始的说法是培养皿被遗忘在实验室超过五个星期,但1944年弗莱明自己又说,仅仅两周后他就观察到结果。尽管在弗莱明的大事年表中,相关记录显示这一具有重大历史意义的培养皿中的现象被发现的时间是9月3日,但他的实验记录中注明的首次发现日期却是10月30日。最大的疑点是:葡萄球菌菌落如果已经培养成功,即使被青霉菌污染,也会在青霉菌制造出青霉素之前就将青霉菌杀死。青霉素杀死葡萄球菌或者降低其毒性的原理是破坏葡萄球菌在分裂过程中制造新细胞壁的机制,这意味着除非青霉菌在葡萄球菌出现之前就已经存在于培养皿中,否则青霉菌周围一圈的细菌被杀死的情况就不会出现。当然,这些疑点并不代表弗莱明在有意欺骗人们,或许是因为他很健忘而在描述溶菌酶或者青霉素的发现时记错了确切时间。尽管弗莱明的说明和正常的逻辑之间存在着种种出入,但其中最吸引人的解释是他游戏人生的态度。弗莱明在一个沉迷于打扑克、台球和玩智力游戏的家庭中长大。成年之后,他酷爱门球和台球,他还是一名技术娴熟的射击选手和高尔夫球员。他也喜欢画画,虽然画得不是很好,但却很有创造性。他成为圣玛丽医院年轻的研究员之后,经常在培养皿上绘制圣母与圣童的肖像、圣玛丽医院徽标、英国国旗。把琼脂作为画布,用可以长成不同颜色的细菌作为颜料,值得注意的一点是,这种所谓的“画”需要对细菌学有非常精深的了解,比如了解哪一种细菌会变红,哪一种会变绿,以及手和眼睛的精准协调能力。
健客:嗯,之前讲过琼脂艺术大赛。
云飞:据说,弗莱明是第一个用细菌作画的人。他是切尔西艺术俱乐部的成员。该俱乐部1891年成立于伦敦,根据该俱乐部的章程,三分之二的成员必须是执业艺术家,包括画家、雕塑家、设计师、摄影师,三分之一的成员也必须从事艺术工作,例如作家、舞蹈家、音乐家等,俱乐部成员都坚信在生活中创造性是十分重要的。弗莱明在圣玛丽医院工作时,他的许多病人都是画家,这些画家有时会给弗莱明画画,有时甚至是通过教他绘画冲抵治疗费。
健客:啊哈,了解,弗莱明擅长诊治梅毒……那时的艺术家啊!
云飞:也许是某一天弗莱明拿起画笔,发现它和做实验时用来提取细菌的接种环十分相似……
要想理解为什么弗莱明要再一次编出一个相似的蹩脚故事来解释他发现青霉素时的情况,我们需要补充一些额外的背景知识。首先,也是最重要的一点,当时没有任何对青霉素发现的相关事宜的记载,1929年弗莱明将其研究成果公之于众的时候,距离青霉素被发现的时间已经过去6个月。而接下来的十年,由于相关研究工作遇到了瓶颈,青霉素仍然是一个新的事物。所以,当人们认识到这一发现的重要性的时候,弗莱明很可能已经记不清相关的细节,或者他虽无意隐瞒,但却只回想起一些关于先前发现的零星片段。一位传记作家这样写道:“弗莱明的出发点就是玩儿……他常常将自己的工作描述为‘我在和这些微生物玩耍’,这一点儿都不假。对他而言,绝大多数研究都是在做游戏,而他的诸多人生乐趣则来自各种各样的游戏。”有些看似“不符合常识”的说法,听下去才发现浑然天成。弗莱明说:“我和细菌做游戏,当然,这个游戏有许多规则,然而,随着你学到更多的知识,获得更多的经验,你就可以愉快地打破这种限制,并发现一些从未有人想到过的东西。”
子曰:“知之者不如好之者;好之者不如乐之者。”很多人在学习或者工作的时候,往往打不起精神、注意力分散,但一玩起游戏来,就可以全身心投入,甚至通宵达旦的玩也没问题。所有游戏都有四大要素:目标、规则、反馈和自愿,将它们灵活运用到学习、工作和生活中去,通过合理的设置,让枯燥变成乐趣,重新点燃内心的激情,像玩游戏一样,不断去提升自我,也许梦想就不再遥远。
弗莱明发现青霉素就像拿了块原石,隐约感觉很有价值,却无法把价值展现出来。多年以后,希特勒献上了神助攻。
欲知后事如何,且听下回分解。
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